この度、名古屋市立ハントカジノ ボーナスハントカジノ ボーナス院理学研究科の山田麻未研究員と奥津光晴准教授は、筑波ハントカジノ ボーナス医学医療系、名古屋市立ハントカジノ ボーナスハントカジノ ボーナス院医学研究科およびアイオワハントカジノ ボーナス健康科学部（アメリカ）の研究者らとの共同研究を実施し、骨格筋のp62は抗酸化物質の発現を促進し、がん悪液質による筋萎縮を軽減することを初めて解明しました。
骨格筋の抗酸化物質は、酸化ストレスを軽減し、筋萎縮の予防に貢献することが以前より報告されていました。抗酸化物質の産生は、細胞のストレス応答タンパクであるNrf2/NF-E2-related factor 2※5の核内移行の促進がその代表的な機序として知られています。しかしながら、骨格筋のNrf2の核内移行を制御する分子機構は明らかではありませんでした。そこで本研究では、細胞内に発現するp62に着目しました。p62はタンパク分解機構であるオートファジー※6を調節するタンパクとして広く知られています。一方、近年の研究では、p62はオートファジータンパク以外の様々なタンパクと結合や修飾することが報告されています。悪性細胞を用いた研究では、リン酸化したp62がKeap1/Kelch-like ECH-associated protein 1※7に選択的に結合することでKeap1へのNrf2の結合を阻害し、Nrf2の核内移行を促進することで抗酸化物質の産生を制御することが報告されています。そこで我々は、p62の発現を筋特異的に増強したマウスを作成し、抗酸化物質の発現を検討しました。その結果、骨格筋のp62の発現増強はNrf2の核内移行を促進し、CuZnSODやEcSODなどの抗酸化物質の発現を増加させることを発見しました。さらに、p62によるNrf2の核内移行の重要性を立証するため、作成した筋特異的p62発現増強マウスのNrf2を筋特異的に欠損すると、p62の発現増強によるこれらの抗酸化物質の増加は消失しました。このことは骨格筋のp62はNrf2を活性化することで抗酸化物質の産生を調節することを示唆しています。さらに、p62の発現増強による筋萎縮予防効果を検討するため、筋特異的p62発現増強マウスにがん細胞を皮下投与し、筋萎縮の抑制効果を検討しました。その結果、骨格筋のp62の発現を増強すると、酸化ストレスと筋タンパクの分解を抑制しがん悪液質による筋萎縮を軽減しました。これらの結果は、骨格筋のp62の発現を調節することでがん悪液質を軽減し、骨格筋量を維持できる可能性を示唆しています。